Interview : le Pr Philippe Karoyan a inventé un leurre pour tromper la Covid-19... et ça marche !

TourMaG.com - Depuis quelques jours, votre nom apparaît dans tous les journaux du monde entier. Vous auriez élaboré une réponse médicale pour contrer la prolifération de la covid-19. Pourriez-vous nous expliquer votre découverte ?

Philippe Karoyan : Nous avons construit, avec mon équipe, un leurre pour tromper le virus.

La Covid-19 pour infecter l'homme et ses cellules pulmonaires, il (le virus, ndlr) possède une clé qui interagit avec une serrure humaine.

C'est cette interaction qui ouvre les portes d'entrée cellulaire au virus.

La clé qui se trouve à la surface du virus, n'est autre qu'une protéine, tout comme la serrure. Nous avons donc mimé la serrure humaine, et construit de fausses serrures, pour tromper le virus.

Nous avons démontré que les fausses serrures, que nous avons élaboré, sont si efficaces que quand le virus met la clé dans la fausse serrure, il ne peut pas l'enlever. Il est totalement bloqué.

Nos travaux ont démontré que nos fausses serrures bloquent totalement l'infection des cellules pulmonaires humaines par le virus.

Nous avons vérifié que les outils développés ne présentent aucune toxicité pour l'organisme. Mieux : nous avons constaté que notre solution n'est pas toxique jusqu'à 150 fois la dose efficace testée.

TourMaG.com - Comment avez-vous prouvé l'efficacité de votre solution ? Est-ce sur des supercalculateurs ?

Philippe Karoyan : Non, nous l'avons démontré sur des cellules.

Au départ, nous avons construit nos outils en utilisant des programmes informatiques, puis nous avons fabriquer nos outils (qui sont des peptides, fragment de protéine) en faisant appel à la chimie organique.

J'ai personnellement "dessiné" 160 peptides et j'en ai fabriqué 25.

Nous avons testées ces 25 peptides en réalisant un criblage, pour vérifier leur capacité à bloquer l'infection des cellules pulmonaires par le SARS-Cov-2.

Ce criblage cellulaire nous a permis d’identifier 3 peptides capables de bloquer de manière extrêmement efficace le virus, puis nous avons démontré que le mécanisme du blocage de l’infection était lié à l’interaction de nos peptides avec la protéine virale, soit la clé du virus.

TourMaG.com - La solution à même de rendre le virus inopérant se trouve-t-elle dans le virus lui-même ?

Philippe Karoyan : Pas du tout, la solution pour rendre le virus inopérant se trouve chez nous. Nous avons construit un mime de la protéine serrure que cible le virus pour nous infecter.

TourMaG.com - Vous en êtes où dans le développement d'une solution ?

Philippe Karoyan : Il nous faut de l'argent pour avancer.

C'est assez simple comme réponse.

Nous avons fait notre travail de scientifiques. L'équipe que j'ai constituée a fait le travail nécessaire pour montrer que développer un outil efficace et non toxique pour bloquer l'infection virale était possible et réalisable.

A partir de là, ce n'est plus une question scientifique, mais d'argent.

Un laboratoire académique peut difficilement aller plus loin. Il nous faut réaliser des études vivo qui ont un coup trop important.

Il nous faut un million d'euros, alors qu'un laboratoire académique aura une dotation d’environ 20 à 30 000 euros. Dans notre cas, nous avons reçu une aide d’environ 10 000 euros pour travailler sur le projet covid.

Maintenant nous ne sommes plus dans ce cadre, mais dans celui du développement et il faut y mettre les moyens.

Pour comparer les américains ont mis 1 milliard de dollars pour que l'entreprise Moderna, une biotech dirigée par un Français, développe son vaccin.

Nous espérons un soutien de l’État français ici.

TourMaG.com - Vous espérez un soutien financier du gouvernement ?

Philippe Karoyan : J'espère effectivement que nous ayons l'aide de l'Etat français, que les choses soient prises en main par notre Gouvernement.

Sauf que depuis que ma solution a été rendue publique, nous recevons des aides et intérêts importants de la part d'investisseurs étrangers.

TourMaG.com - Vous êtes accompagné par une start-up dans le développement de la solution. Que vous apporte-t-elle ?

Philippe Karoyan : j'ai fondé la start-up. En France, c’est une solution pour faire le relais entre l'académie et l'industrie.

Elle est soutenue par la SATT Lutech, la société d’accélération du transfert de technologies (SATT) rattachée à la Sorbonne Université et dépendant du ministère.

La SATT Lutech, en accord avec Sorbonne Université, a déposé mon brevet et accordé une licence d'exploitation du brevet à la Start-up χ-Pharma, χ étant un symbol grec se prononçant ki, comme la "clé key en anglais."

A moi de trouver des industriels capables de porter ce projet.

TourMaG.com - Et donc obtenir un million d'euros, cela pourrait vous suffire pour développer un remède utilisable par tous ?

Philippe Karoyan : : Effectivement, cela nous permettra d'accéder aux plateformes in vivo. Vous avez deux plateformes vivo qui existent, l'une hamster et l’autre singe vert.

Ces deux lieux d'expérimentation ont été validés par l'ensemble de la communauté scientifique, car ce sont des animaux qui expriment la même cible nécessaire au virus pour infecter les cellules.

Les deux animaux sont sensibles à l'infection par le SARS-Cov-2. L'accès à la plateforme "hamster" coûte 200 000 euros, elle est obligatoire, et celle singe coute 500 000 euros, elle est obligatoire pour aller plus loin.

Il nous faudra aussi 100 000 euros pour faire fabriquer le produit en quantités suffisantes, et 100 000 pour les études de formulation.

Ainsi, autour d'un million d'euros, il nous sera possible de travailler sereinement.

TourMaG.com - Et rapidement ?

Philippe Karoyan : Roger Legrand est un docteur au CEA (Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives) et c'est lui qui a mis en place la plateforme des singes verts.

Nous sommes en contacts avancés. Si j'ai l'argent dès demain, les tests pourraient démarrer.

TourMaG.com - Sauf que l'émergence d'une solution thérapeutique commerciale ne se fera pas du jour au lendemain...

Philippe Karoyan : Vous avez raison, c'est pourquoi nous avons envisagé dès le départ de construire un processus prophylactique (ayant pour but de prévenir l'apparition, ndlr).

Tout simplement, car il est beaucoup plus rapide d'accéder à un outil prophylactique, donc de prévention, que thérapeutique.

A ce niveau, vous avez raison, il faut 10 ans d'essais cliniques.

Sauf que si nous démontrons que le produit est efficace chez l'animal, donc in vivo dans le cadre du modèle prophylactique, il nous sera possible de développer le produit.

De nombreux groupes pharmaceutiques nous contactent pour nous proposer leur aide dans la formulation spray. Donc ça peut aller très rapidement.

TourMaG.com - Pour bien comprendre le mode d'administration de la solution. Elle se ferait sous forme de spray nasal ou sur les muqueuses ?

Philippe Karoyan : Oui, effectivement nous prendrons la forme d'un spray nasal, par exemple Stérimar.

C'est extrêmement simple. Vous injectez le spray dans les narines, la formulation permettra de développer un produit pour adhérer aux muqueuses.

Ce que nous avons démontré c'est qu'une fois que le virus se lie au produit, il ne peut plus s'en dépêtrer. Il finira ensuite dans le tube digestif ou il sera dégradé.

TourMaG.com - Nous avons pu lire que le virus étant différent par rapport à celui d'origine. Est-ce qu'une mutation du virus rendrait votre solution inopérante ? S'il y a une mutation, le vaccin ne sera plus opérant contre cette nouvelle forme de virus ?

Philippe Karoyan : Votre question est fondamentale.

Une mutation importante est en effet décrite ici et aura un impact potentiel sur les recherches thérapeutiques ciblant la protéine Spike, et notamment dans le cas des approches vaccinales ou anticorps monioclonaux.

Nous restons ici confiant dans la stratégie que nous avons développée et la connaissance de la structure 3D des protéines spike mutées nous permettra de rapidement adapter notre outil grâce aux calculs informatiques.

TourMaG.com - D'après ce que vous savez, le virus a-t-il muté ?

Philippe Karoyan : : Une mutation est décrite ici avec le changement d’un acide aminé, localisé dans une zone qui ne perturbe pas les interactions de spike avec ACE2 (la serrure, ndlr).

Or il s’agit de cette zone qui nous a permis de développer notre outil. Nous sommes donc confiant.

TourMaG.com - La connaissance du virus s'est affinée. Comment définiriez-vous le fonctionnement de la covid-19 sur notre organisme ?

Philippe Karoyan : La covid-19 est la maladie associée au virus SARS-CoV-2 qui fait partie de la grande famille des coronavirus.

Aujourd'hui l'origine exacte n'est pas vraiment connue, même si nous savons qu'il y a 98% d'homologie avec le coronavirus que nous trouvons chez la chauve-souris.

C'est un coronavirus, comme nous en rencontrons d'autres, certains sont à l’origine de pathologies bénignes, comme le rhume.

Celui-ci est à la cause de pathologie pulmonaires plus graves.

TourMaG.com - Depuis combien de temps, travaillez-vous sur cette solution ?

Philippe Karoyan : En réalité, je travaille dans le domaine de l'oncologie. Je suis professeur à la Sorbonne et je développe des outils contre les cancers.

Suite au confinement et à l'annonce du président Macron à la mi-mars annonçant que nous étions en guerre contre le virus, j'ai mobilisé mes troupes et nous avons fait la guerre avec nos compétences contre le virus.

Notre domaine de compétence est à l'origine, l’étude des interactions protéine-protéine, la conception d'outils thérapeutiques autour des peptides.

Nous avons voulu faire notre travail de scientifiques et apporter notre pierre à l'édifice à travers nos compétences.

Comme vous l'aurez compris je ne suis pas virologue, mais je conçois les peptides, je les imagine et les fabrique.

J'ai fait appel à Vincent Vieillard, un infectiologue et spécialiste des virus à la Pitié Salpêtrière. Il a eu en charge les tests cellulaires.

TourMaG.com - Vous avez très vite identifié cette possibilité de détourner le virus sur le mauvais chemin ? Comment vous est venue l'idée ?

Philippe Karoyan : Le point de départ a été la publication de la structure RX au niveau atomique du complexe clé virale-serrure humaine par mes collègues américains et chinois.

Cette découverte nous permettait dès lors d’utiliser nos compétences pour dessiner au niveaéu atomique nos leurres.

J’ai ici utilisé deux algorithmes pour dessiner 160 leurres pour n’en retenir que 25 que j’ai ensuite fabriqués au laboratoire en travaillant 18h par jour et restant jusqu'à 3h du matin dans mon laboratoire.

La tâche était délicate avec pour objectif de construire de fausses serrures en nous limitant au mécanisme.

Imaginez une serrure très complexe, constituée d’un mécanisme avec des ressorts et des engrenages dans un boitier. Notre objectif était de mimer le mécanisme au niveau atomique en nous affranchissant du boitier.

Et au niveau moléculaire comme au niveau macroscopique, le fait de sortir le mécanisme du boitier a conduit à son éclatement. Il nous a donc fallu tout recontruire étape par étape jusqu’à obtenir 25 mécanismes hors boitier stables.

Ceci était bien sûr réalisé par informatique dans un premier temps, puis fabriqué au laboratoire.

Une fois ces premiers leurres fabriqués, nous avons vérifié que l’expérience validait la théorie, à savoir que nos fausses serrures mimaient parfaitement la structure 3D de la vraie serrure.

Ce travail a été réalisé par le Pr Olivier Lequin avec qui je collabore depuis 20 ans.

L’étape suivante était d’évaluer la capacité de ces leurres à bloquer l’infection virale. Ce travail a été réalisé par le Dr Vincent Vieillard, de l’équipe du Pr Patrice Debré, infectiologues et immunologistes à la Pitié-Salpêtrière.

Là-encore, je collabore avec Vincent et Patrice depuis de nombreuses années sur des projets VIH.

Cette étape nous a permis de sélectionner les leurres les plus efficaces pour bloquer l’infection sur cellules pulmonaires humaines.

Enfin, nous avons validé le mécanisme par des études d’interactions avec la protéine virale, démontrant ici un capacité de 2 leurres à se lier à cette clé de façon irréversible.

TourMaG.com - Les tests sur les cellules se sont montrés à 100% efficaces contre la covid-19 ?

Philippe Karoyan : Ils ont montré que nous avons 100% de blocage de l'infection avec notre produit.

TourMaG.com - Projetons-nous un peu. Quelle sera la durée d'efficacité du spray contre le virus ? Il sera nécessaire de renouveler la pulvérisation plusieurs fois par jour ?

Philippe Karoyan : C'est pour le moment hypothétique, mais ce sont des résultats réalisables et réalistes.
L'idée est de le formuler notre produit en spray nasal ou tablette sublinguale. Une inhalation le matin et vous êtes tranquille pendant 3 heures.

Au bout de 3 heures si vous êtes sur votre lieu de travail, vous refaites une inhalation et vous êtes de nouveau protégé, pour 3 heures.

TourMaG.com - Si vous arrivez à rassembler une somme plus importante, quand la solution pourrait-elle être opérationnelle ?

Philippe Karoyan : Le temps c'est de l'argent.

Si demain le gouvernement français met sur la table 10 millions d'euros sur la table, nous mettrons tout en œuvre pour développer le produit sous 6 mois.

Tout est une question d'argent et non de temps.

TourMaG.com - Créer une entreprise privée était indispensable ?

Philippe Karoyan : C'est une question pour moi fondamentale depuis plus de 20 ans.

L’innovation dans le monde académique nécessite un transfert de la technologie vers l’industrie. Dans mon domaine, il s’agit de l’industrie pharmaceutique.

Ce transfert n’est possible qu’à un stade de "maturation avancée" du projet académique.

Les groupes pharmaceutiques sont prêts à prendre le relais une fois validé la preuve de concept vivo et réalisés les tests de toxicologie règlementaires.

Ceci est possible à travers la création de start-up.

Développer un médicament, cela coûte un milliard de dollars. Seules les grandes entreprises pharmaceutiques ont les moyens de mener ces développements ultérieurs à la maturation.

Le transfert de la technologie à travers des licences permet ensuite un retour vers l’Université, à travers les royalties.

TourMaG.com - Pour terminer, cette solution sera utilisable par tout le monde ? Des plus petits aux plus âgés ?

Philippe Karoyan : C'est une excellente question.

Clairement aujourd'hui, je vous dirais que cela devra faire l'objet d'un débat. Je ne prétends pas disposer de la solution-miracle, ni être capable d’identifier le public visé.

Il s’agit ici d’un débat, entre les pouvoirs publics, scientifiques…, pour voir à qui nous pourrons adresser cette solution.

Les enfants sont moins sensibles à la covid que les adultes.

Les personnes les plus sensibles sont celles qui souffrent d'hypertension artérielle, car elles surexpriment la cible du SARS-CoV-2.

Il faudra traiter les personnes les plus à risque puis après, à voir. Une solution alternative au masque peut-être.

Il semblerait que les vaccins actuellement en cours d’étude ne protège pas à 100%, probablement 50-70% et l’immunité ne semble pas être une immunité à long terme, quelques mois.

Probablement le vaccin Pasteur sera le plus efficace dans cette course. Faisons confiance aux chercheurs français !

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